FDA 行业指南：临床研究监督—基于风险的监查方法
I. 引言
本指南文件的目的是为了协助临床研究申办方建立针对医疗产品研究中基 于风险的监查策略和计划，这些医疗产品包括人用药物、生物制品、医疗器械及 其相关制品。该指南的首要目标是通过使申办方的监查集中于研究实施和报告的 最重要方面，促进受试者权益保护并提高临床试验数据质量。
本文件明确表示申办方可以采用多种方法履行监查职责，包括监查临床研究 者(CI)在依照CFR（联邦法规）第21条第312款实施的研究用新药（IND）研究或 依照CFR第21条第812款实施的试验器械临床试验豁免（IDE）研究中的行为和表现。该指南描述监查活动的策略，反映一种现代的基于风险的方法，关注临床 研究中的关键参数，并依靠各种监查活动对研究进行有效监督。例如，本指南特 别鼓励申办方大量采用适当的中心化监查方法。
FDA 的指南文件，包括本指南在内，没有规定依法强制执行的责任。相反， 除非引述具体的监管或法规要求，指南描述的是本机构目前对该主题的看法，应该仅仅被视为建议。FDA指南文件用到的“应”一词表示相关要求只是建议或推 荐，并非强制要求。
II. 背景
申办方对临床研究的有效监查是保护人类受试者和实施高质量研究的关键。 涉及人用药物、生物制剂、医疗器械及其相关制品的临床研究的申办方被要求对 临床试验进行监督，确保人类受试者的权利、福利和安全性得到足够保护，以及 向FDA提交的临床研究数据的质量。FDA的法规要求申办方监督其临床研究的操 作和过程。由于相关法规并没有特别说明申办方如何来监查这些临床试验，因此， 可以采用一系列监查方法（参见第III部分），将根据多种因素有所变化（参见第 IV.C部分）。
在过去20年间，临床试验的数量和复杂性都在急剧增加。这些变化对临床试 验的监督带来了新的挑战，比如临床研究者经验、研究中心基础设施、治疗选择、 医疗保健标准以及与区域分布有关的挑战等方面的差异越来越大。同时，电子系 统和记录使用的增多和统计评估的改进，提供了使用其他可选监查方法（例如， 中心化监查）的机会，这些方法能提高申办方监督临床研究的质量和效率。FDA 鼓励申办方利用现代临床试验中的创新方法制定监查计划，管理人类受试者的重 大风险和数据质量，在某种程度上应对监督的挑战。一种基于风险的监查方法并不表明对临床研究监督的警惕性有任何的放松。相反，该方法使申办方监督活动 更关注于预防或减低对于数据质量和对于人类受试者保护与试验完整性极为关 键的过程中可能出现的重大风险。此外，基于风险的方法是动态的，更易于促进 研究实施和监督的持续改善。例如，应对监查结果进行评价，确定是否需要采取 额外措施（例如培训临床研究者和中心工作人员，澄清方案要求）确保各个中心 的人类受试者保护和数据质量。
本指南的重点主要是监查，这是确保临床试验质量和受试者安全性需要的过 程和程序的一个方面。监查是一种质量控制工具，用于确定研究活动是否按计划 实施，因此能够发现并纠正不足之处。单独的监查或监督不能确保质量。而质量 必须是临床试验事业的首要目标。FDA推荐对临床试验采取一种质量风险管理方 法，正在考虑是否需要发布描述这一方法的额外指南。
我们意识到术语“监查”在临床试验环境中有着不同使用方式。它可以指对临 床研究者行为、监督及临床试验所见报告方面的评估；对试验产品的安全性数据 和新的获益-风险概况的持续评价；以及申办方内部和合同研究组织(CRO)对构成 临床试验拟定、设计、实施、记录、监督、审查或报告临床研究的系统和过程所 进行的监查。
鉴于本指南的目的，监查在这里一般指临床研究的申办方或者其受委托方进 行IND研究的CRO用来对临床研究的实施以及数据报告进行监督的方法，包括适当的对研究中心工作人员和第三方合作组织的监管。监查活动包括与CI和研究中心工作人员之间的交流；对研究中心的过程、程序和记录的审查；和向申办方提 交的数据准确性的核实。
A. 目前的监查实践和FDA 指南
由临床试验改革倡议组织（CTTI）进行的一次调查显示现在已采用一系列 方法监查临床试验的实施。这些方法在强度、关注点以及方法学方面有所不同， 包括：由统计和数据管理人员对临床数据进行的中心化监查，对高风险CI进行的 目标现场访视（比如，当集中监查显示某研究中心存在问题时）以及由申办方人 员或代表（如临床监查员或临床研究专员）对所有临床研究中心进行的频繁和全 面的现场访视。参见第III.A部分中的现场监查和中心化监查的定义。
虽然受访者报告了一系列的监查方法，但对每个CI中心定期、频繁访视，以 评价研究实施，和审查每个招募的受试者的数据，仍然是制药、生物技术和医疗 器械公司监督临床研究进度的主要机制。对于大多数有效性试验，这些公司一般 会以4-8周的间隔进行现场监查，至少一部分原因是他们认为这种对所有数据进 行100%核对的频繁现场监查的模式，从历史角度来看是FDA希望看到的企业履 行监查义务时采用的一种方法。相比之下，学术协调中心、合作团体以及政府组织没有如此广泛地使用现场监查。比如，一些政府机构和肿瘤协作组往往要2-3 年才会对临床研究中心进行资格确认/认证，确保这些机构具有实施临床试验的 资源、培训以及保障措施。FDA也意识到监管者和执行者已依赖一些关键结果研 究（如众多美国国立卫生研究院资助的试验、英国医学研究理事会资助的试验， ISIS（心肌梗死生存的国际研究）试验以及GISSI）的数据，这些研究没有常规 的现场监查，主要使用中心化监查或其它替代监查方法。这些例子说明所有申办 方（包括从事商业行为的申办方），在制定基于风险的监查策略和计划时，都应 当对采用替代监查方法加以考虑。
1996年人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)药物临床试验质量管理规 范指南(ICH E6)和2011年国际标准化组织(ISO) 用于人类受试者的医疗器械的临 床研究 - 临床试验质量管理规范(ISO 14155:2011)强调要进行监查。ICH E6和 ISO 14155:2011对监查试验的要求特别灵活。ICH E6和ISO 14155:2011建议申办 方根据对临床试验的目的、设计、复杂性、规模以及试验终点方面的考虑来决定 相应临床试验中监查的程度和性质。ISO标准还规定申办方应当根据对这些因素 的评估结果制定监查计划，此项建议与FDA指南中的监查计划制定的建议一致。 尽管ICH指南和ISO标准特别提到了减少甚至不进行现场监查的可能性，但也明 确指出这仅仅是在能完全依赖中心化监查的特定情况下才适用。
FDA已向负责审查、核查和合规的FDA工作人员传达了基于风险的监查目标 和对其提出的建议。FDA的申办方、CRO和监查员版(CPGM 7348.810)和CI和申 办方-研究者版(CPGM 7348.811)的生物研究监查合规项目指导手册(CPGM)与本 指南中描述的方法是相符的。例如，CPGM 7348.810告知FDA现场人员，法规没 有制定一项具体的监查技术。而CPGM 7348.810涉及中心访视，并不讨论中心化 监查，重点是通过文件审查监查活动，以及这些活动是否依照申办方（或CRO） 的监查程序执行。
B. FDA 关于基于风险监查的理由
FDA发布本指南的目的是提供FDA关于监查活动的当前建议，鼓励申办方考 虑改变监查方法。FDA相信基于风险的监查会促进申办方对临床研究的监督。因 此本指南旨在明确说明基于风险的监查在适当情况下能够符合法律法规的要 求，包括适当使用中心化监查（中心化监查的讨论参见第III.A.2部分）和依靠技 术进步（例如电子邮件、、在线培训模块）。
目前，对基于风险的监查方法的认识正日趋一致，认为专注于对实现研究目 标所需的最关键的数据组件和过程的风险进行监查的方法，相比于对所有临床中 心进行例行访视和对100%数据核对的方法，可以更有效地保护受试者权益以及 总体研究质量。比如，在适当情况下，引入中心化监查可以提高申办方确保临床试验数据质量的能力。一些文献表明中心化监查技术相比于现场监查可以更容易 发现特定的数据异常（例如，欺诈，包括编造数据，以及其它非随机数据分布）。 中心化监查的统计方法可以“通过对研究中心访视进行优先排序，并使用中心化 统计数据检查指导研究中心访视，从而有助于提高现场监查的效率”，这种方法 得到了使用实际的试验数据集的实例的支持。最近对一项多中心国际试验中收集 的现场监查发现的问题的回顾也表明，中心化监查可以发现绝大多数的现场监查 发现的问题。这项回顾确定中心化监查活动能够发现出90%以上的现场监查访视 中发现的问题。
FDA鼓励申办方根据试验的需要调整监查计划（参见第IV部分）。FDA认识 到，相比于ICH E6确定时认为可行的指南，本指南把重点更多放在中心化监查方 面。然而，FDA认为本指南所述的监查方法与ICH E6和ISO 14155:2011一致。FDA 相信ICH E6和ISO 14155:2011中描述的灵活性旨在允许提高监查效率的创新方 法。电子系统的发展和电子记录，即电子数据采集(EDC)系统的使用增多显然有 利于远程获取电子数据，并且逐渐可获取一部分源数据（获取电子源数据的更多 讨论参见第III.B.2.b部分）。此外，采用通过纸质CRF或EDC提交的数据进行统计 评估，可及时确定需要额外培训、监查或两者皆需要的临床中心。我们预期在可 以预见的将来，制药和医疗器械行业仍旧会继续进行一定数量的现场监查，但随 着监查方法和技术能力的不断进步，现场监查会有所减少。
如下章节反映FDA关于监查的当前意见，包括对如何制定并执行一项研究特 定的监查计划以及如何记录监查活动的建议。FDA承认目前能支持利用各种方法 监查临床研究的经验数据（比如，一种方法相对其他方法的优效性），包括支持 现场监查的数据，十分有限。因此，这些建议部分上是基于FDA在对IND/IDE阶 段的方案、许可申请前提交的数据、为了确保受试者权益和数据可靠性进行的核 查结果等方面的审查经验，以及从CTTI主办的公共领域工作中获取的信息。
III.监查方法概述
A. 现场监查和中心化监查
本部分旨在帮助申办方确定和设计适合一项特定临床试验的监查方式。本部 分描述一些现场监查和中心化监查过程的功能，和确定可能适合一项特定临床试 验的监查方式时要考虑的因素。确定监查活动的类型、频率和范围时要考虑的因 素的讨论参见第IV.C部分，引发计划的监查活动变更的事件或结果的实例参见第 IV.D.1部分。
1. 现场监查
现场监查是指由申办方人员或代表在开展临床研究的中心进行的亲自评价。现场监查可发现数据录入错误（例如，原始记录与病例报告表(CRF)间存在差异）、 原始记录或CRF中数据缺失；保证研究文件存在；评估中心的研究人员对方案和 相关程序的熟悉程度；评估对方案依从性以及试验药品管理状况。现场监查还能 让监查方能认识到临床试验在中心总体实施的质量（例如，对试验细节的关注度、 研究记录的详细程度、对试验任务的适当授权，以及CI对履行关键研究功能的中 心人员适当监督）。因此，现场监查在研究早期，特别是如果方案复杂并且包括 CI可能不熟悉的新程序时，尤其有用。如果在中心发现问题，可能将在访视的中 心或其他地点机构增加培训（参见第VI.B部分 ）。
2. 中心化监查
中心化监查是由申办方工作人员或代表（如，临床监查员、数据管理人员 或统计师）在实施临床研究的中心之外的地方进行的远程评价。中心化监查过 程可以实现许多现场监查所具有的功能，此外还包含一些其它功能。
FDA鼓励如果可行，更多使用中心化监查方式，而非传统方式，重点相对 较少地放在现场监查上。监查活动的类型和能够采用中心化监查的程度取决于各 种因素，包括申办方电子系统的使用；申办方对受试者电子记录的访问权限，如 适用；从纸质CRF进行数据录入的时间线，如适用；申办方和研究中心可用的通 讯工具。在这些方面不同研究和中心可能有较大差异。计划使用中心化监查过程 的申办方应确保明确定义研究中心记录保存、数据录入和报告的过程和预期，并 确保可及时获取临床试验数据和支持性文件。如果申办方打算主要依靠中心化监 查，应在监查计划中说明何时将进行一次或多次现场监查访视。
B. 供选择的监查技术的实例
如第II部分中的讨论，监查活动包括与CI和与研究中心工作人员之间的交 流、研究中心的过程、程序和记录的审查、和向申办方提交的数据准确性的核对。 这一部分讨论可以考虑实施中心化监查技术的领域。对于某些监查活动，可以考 虑用中心化监查技术替代或补充传统的监查技术。所用的特殊技术应当前瞻性地 纳入监查计划，并应当通过风险评估的形式加以说明（风险评估的讨论参见第 IV.B部分）。
应在适当且可行的情况下采用中心化监查方法：
通过中心化监查也能实现的功能或更好的远程监测，或通过使用中心化 过程达到的监查活动，补充或减少现场监查的频次和范围查。示例包括：
通过对提交的数据进行常规审查来监测数据质量，以鉴别和追踪缺失数 据、不一致数据、数据异常值，以及可能的研究中心进行数据收集和报告时出现 的系统性或显著错误的潜在方案违背。
o 进行统计分析，以鉴别通过现场监查不易检出的数据趋势，例如
数据范围、一致性和完整性的标准检查；
研究中心内或研究中心间的数据不寻常分布检查，例如差异太小。
o 分析研究中心的特征、表现指标（例如，高筛选失败率或退出率、违反 入排标准频率高、推迟报告数据）和临床数据，以鉴别具有与表现差或合规性差 有关的特征的试验中心。
o 按照监查计划所述远程检查关键的源数据，如果此类源数据是可以访问 的或者按照试验方案规定 CRF 即是源数据的情况下。
o 完成管理和监管任务。此类任务包括，通过电子的机构审查委员会（IRB） 通信（如果有）来检查连续的 IRB 批件；进行研究用产品管理部分，例如对随 机数据和 CRF 数据进行核对，以初步评估对受试者是否给予了或是否给受试者 分发了正确的产品以及评价研究用产品的接收、使用和处置记录之间的一致性； 检查是否进行了先前要求的 CRF 校正。
还可以采用中心化方法（包括对提交的数据以及统计分析和其他分析进行 常规审查）鉴别重大问题（例如，澄清方案程序的需要、数据伪造迹象）以及 可能不属于监查重点的非关键数据（例如，源文件核对）。
通过采用上述活动鉴别有较高风险的临床中心（例如，数据异常或出错 频率较高、违反方案，或相对于其他中心患者脱落高的研究中心）来确定现场监 查的目标中心。如出现此类结果（无论是否与关键或非关键数据有关），必须进 行更为集中的监测并且考虑进行现场监测。
以下各节将提供关于可供选择的监查方法的更多描述。
1. 与研究中心人员沟通
监查员与研究中心人员之间的沟通是监查的必要组成部分。对于特定的研究 时间点（例如，研究启动）和活动（例如，讨论监查员的 eCRF 审查发现、新研 究中心人员培训），可考虑采用各种不同沟通方式（例如，电话会议、视频会议， 电子邮件）。
2. 研究中心的流程、程序和记录审查
以下给出监查知情同意书和研究中心记录的方法，作为研究中心的流程、程 序和记录的监查方式。
a. 知情同意
检查受试者的知情同意是监查的关键活动（参见章节 IV.A）。传统方法（监 查员在研究中心检查每名受试者的知情同意书上的原始署名）的替代方法可更为 有效的鉴别同意过程中的不足之处且效率更高。例如，研究中心通过电子方式（例 如，传真、电子邮件）将知情同意书的署名页发送给监查员，或者监查员对研究 程序的日期与 CRF 上的知情同意记录进行远程核对。研究中心人员可通过一个
网站上传署签名的知情同意书并由指定的监查员访问，这是一个可以考虑的工具。 使用电子版知情同意书也可促使申办方对人类受试者的保护进行监督。我们认为， 在考虑远程监查知情同意书的方法时，申办方必须注意隐私和保密问题。
b. 研究中心的记录
越来越多的源文件（例如，实验室和放射学报告、CI 出于其他目的提交的 源文件例如记录严重不良事件或判定事件的健康记录）为电子形式且可向申办方 远程提供。此外，按照 ICH E6 和 ISO 14155:2011，可将原始观察直接输入 eCRF 中或从各种不同位置、装置或仪器传输至 eCRF。我们认为，出于数据隐私和安 全考虑以及技术挑战的原因，申办方可能不会对由医院、大学及其他机构保留的 电子健康记录有远程访问的权限。申办方应考虑采用研究信息格式（即，电子版、 纸质，或电子版与纸质联合）、工具以及他们可获得的其他资源，利用基于风险 的方法进行监查。
如本指南中讨论的，可用各种不同的中心化监查方法来替代、补充现场监查 活动以及确定现场监查活动的目标。在这些方法中，大部分（例如，检查数据完 整性、相对于其他中心发生方案违反频率较高的研究中心、筛选失败率高的研究 中心）均可实现，无需考虑对研究中的电子记录的使用程度。例如，这些方法中 大多数可采用 CRF 数据（采用电子数据捕获系统收集或由申办方从收集的纸质 CRF 输入数据库）来实现。近期的一份出版物讨论了用于鉴别各种不同类型的 数据错误的统计学技术。我们认为，本指南中描述的统计学技术可能不会被所有 申办方常规使用，而且不一定对每项试验都适用，但是，它们作为申办方可以考 虑的监查方法示例包含在本指南中。
对于采用电子 CRF 的研究，可采用额外的监查技术（例如对他们提交的数 据进行常规审查）。另一种方法是在 eCRF 中采用电子提示来使数据录入之时的 错误和疏漏最小化，尽管这不是一种监查技术，但可确保 CRF 中常规记录的数 据质量特别是在数据直接录入 eCRF 的情况下。
3. 源数据验证和确认
申办方在对关键数据及过程进行鉴别，或在风险评估过程中，应考虑需要按 照 CRF 进行验证或需要按照其他记录进行确认的源数据的数量和类型（例如， 审查医疗记录以确认 CRF 上受试者自上一次访视以来在“未住院治疗”期间的反 应）。申办方应在监查计划中描述用于验证或确认的源记录的数量和类型。申办 方应考虑哪些源记录可能会提供关于受试者参加试验及 CI 的行为和监督的最有 意义的信息。例如，对于某项研究，在对每名受试者每次研究访视的 100%源数 据与 CRF 进行比较时获得的受益可能很小。但这可能足以对受试者和研究访视 的大多数关键数据点作为数据准确性的指标进行比较并。同样，对于某项研究，尽管方案要求收集所有伴随用药、体温和体重，然后将数据记录在医疗记录中并 转录到 CRF 上，但它们可能不会被申办方视为关键数据，因为这些变量的较小 错误率不会影响试验结果。在没有可以提示数据的潜在隐患的信息的情况下（例 如，出现数据异常、不一致数据的研究中心），对这些非关键数据进行源文件验 证或确认可能不会为申办方提供有极其有用的信息。
IV. 基于风险的监查
没有一种监查方法适用于所有临床试验，或者说是每项临床试验都必不可少 的。FDA 建议每个申办方针对特定受试者的保护及试验数据完整性的风险量身 设计监查计划。一般情况下，此类基于风险设计的计划将包括中心化的监查和现 场的监查。监查计划应确定预计使用的各种方法以及使用这些方法的合理性（关 于监查计划在内容方面的建议，参见章节 IV.D）。
监查活动应以防止和减少在执行、收集和报告临床数据及流程（这对受试者 保护和试验完整是必需的）中可能出现的重要错误来源为主。申办方应预先确定 关键的数据和过程，然后进行风险评估，以确定和了解可能影响收集临床数据或 影响执行关键流程的风险，然后以这些非常重要的可能风险（针对关键数据和流 程）来制定监查计划。
A. 确定需要监查的关键数据和关键流程
申办方应预先确定何为关键的数据和流程：即如果此类数据不准确、流程未 实施或未正确实施，将会危害对受试者的保护或研究数据的可靠性。例如，一般 情况下，应将以下类型的数据和流程视为关键数据和流程：
确认是否采用正确方式获取知情同意书
遵守方案中的患者合格标准，这些标准用于排除那些使用研究产品后会
超出方案预期安全性的个体，入选那些最适合使用供试品的目标研究人群
记录研究产品的清点及管理程序（例如，确保研究中心的随机化完整性）
执行并记录与以下三个方面有关的流程和评估：
- 研究终点
- 方案要求的安全性评估
- 评价、记录和报告严重不良事件和非预期的器械不良作用、受试者死亡 及退出，尤其是当患者退出可能与不良事件有关时
执行并记录确保试验完整性所必需的流程，例如确保研究中心和申办方
（视具体情况而定）维持研究的盲态，即当判定特定事件及隐藏随机分配的治疗 组时
对申办方确定为非关键性的其他数据类型（例如，合并治疗或人口学特征等协变量，作为受试者监测的一部分所进行的常规实验室检查，此类数据并不关乎 方案规定的安全性和疗效终点）及流程（例如，无特殊管理说明的研究产品在医 院药房的储存）可进行较少的监查。
越来越多人认同，临床试验中的某些错误类型比其他错误类型更重要。例如， 如果错误是随机分布的话，在收集入组受试者的某些基线特征（例如，年龄、伴 随治疗或合并疾病）时出现的较低但非零错误率一般不会对研究结果产生显著影 响。相比之下，与研究终点有关的少数错误（例如，未遵守方案规定的定义）则 可能会对研究结果产生深远影响，如未报告罕见但极为重要的不良事件。根据 FDA 的核查和审查经验，非临床数据中出现的不常见错误不太可能改变 FDA 对 某种产品是否安全和有效以及受试者安全性是否得到适当监测所做出的结论。
B. 风险评估
本指南讨论的是在临床监查中需要进行的风险评估（风险管理的一部分）。 风险评估一般包括确定风险、分析风险，然后确定是否需要通过控制（例如，流 程、政策或实践）来改变风险。本指南建议的风险评估旨在告知，监查计划的制 定将会支持临床试验（例如，通过修改方案设计或实施）或开发计划的风险管理。 本指南并不提供关于风险评估的详细信息。在临床试验中可借鉴从各种不同行业 获取的多种风险评估方法和工具。
在确定关键数据及流程后（章节 IV.A），申办方应进行风险评估，以确定和 了解可能影响关键数据收集或关键流程实施的风险的性质、来源及潜在原因。在 风险评估中最应该考虑的是对关键数据及关键流程的风险，以确保监查活动专注 于防止或减少在执行、收集和报告此类关键数据及关键流程期间发生的重要的、 可能的错误来源。
为监查而进行的风险确定，一般应考虑需要收集的数据类型、收集这些数据 所需开展的具体活动、以及临床研究所固有的潜在安全性和受试者保护的其他问 题（例如，基于试验设计或研究用产品）。
通过考虑以下方面，对确定的风险进行评估和排列优先次序：
出现错误的可能性
此类错误对受试者的保护和试验完整性的影响
此类错误可被检测出来的程度
申办方应采用风险评估的结果来制定监查计划（例如，确定哪些风险可通过 监查来解决、确定最适合解决这些风险的监查活动的类型和密度）。申办方还可 以确定通过除监查以外的其他活动来更好地管理某些风险，例如，修改方案，以排除风险来源。申办方应定期评价出现的风险以及是否需要改进监查活动以有效 监控风险。
C. 制定监查计划时考虑的因素
监查计划一般应防止或减少通过风险评估确定的对关键数据及关键流程重 要的可能风险。监查活动的类型（例如，在研究中心的的、中心化的）、频率（例 如，在早期（对于初次评估和培训）与在整个研究期间）和程度（例如，全方 位的（100%数据核对）与对某些数据进行有针对性的或随机审查（小于 100% 的数据核对）将取决于在风险评估期间考虑的一系列因素，包括以下方面：
研究设计的复杂性
随着研究设计复杂性的增加，可能需要更为密集的监查（例如，增加监查的 频次和程度）。可能的例子包括采用适应性设计、分层设计、复杂剂量滴定、多 器械置换研究。
研究终点的类型
对更具有解读性或主观性的终点可能需要进行现场监查，以评估受试者记录 的完整性和审查临床研究者对方案定义的实施。较客观的终点（例如，死亡、住 院，或实验室值和标准测量）可能更适合远程验证。对某些终点（可能阻碍研究 评价的不适当受试者退出和缺乏后续随访）可能需要加强监查，以确定受试者退 出研究的原因以及确定随访是否需要改进。
研究人群在临床上的复杂性
涉及重症或虚弱人群的研究可能需要加强监查，并考虑进行现场监查访视， 以确保为患者提供适当保护。
地理学
如果研究中心所在地理区域的医疗实践标准或受试者人口学存在差异，或其 所在地理区域的临床试验基础设施不完善，研究中心则可能需要加强监查，并考 虑进行现场监查访视。
临床研究者的相对经验及申办方对研究者的相对经验
如果临床研究者在实施和监管某些研究（使用新型或创新的医疗器械，或与 使用医疗器械有关的外科程序）上缺乏丰富经验，他们可能会从加强监查和密切 沟通（以确保临床研究者了解其职责）中受益。此外，申办方对临床研究者的相 对经验也可能是确定适当监查计划的一个因素。
电子数据采集
在确定需要强化监查的研究中心时，采用能够实时评估质量指标（例如，缺 失数据、数据错误率、违反方案）的 EDC 系统可帮助鉴别潜在风险较大的研究 中心。
研究产品的相对安全性
可能有重大安全隐患或无既往人体临床试验经验的产品研究（例如，I 期药物研究或器械可行性研究）可能需要加强监查并考虑现场监查访视，以确保临床 研究者对受试者的安全性进行适当的监测。
研究阶段
可采用分阶段递减的监查方式，在试验开始时和试验早期进行更为密集的监 查。例如，可对复杂研究采用分阶递减的监查方式，可能在试验早期需要进行密 集的现场监查，然而，流程一旦确立，相对宽松的监查即可满足需求。同样，对 于经验相对较少的临床研究者，也可采用分阶段递减的监查方式。
数据量
随着收集数据量的增加，某些中心化的监查工具可能更为有用（例如，试验 样本量或持续时间、研究中心的数量）。
D. 监查计划
对每项临床试验，申办方都应当制定相应的监查计划，其中包括：监查方法、 责任划分及试验要求。计划应当对研究及其目的、关键数据及研究流程进行简要 说明，尤其注意流程中不同于常规临床试验的部分及对相关研究人员的必要培训。 此计划还应传达监查过程中着重关注的特殊风险，并提供给参与到监查中的相关 人员充足的信息使其更好地各司其职。此计划可以参考现有的政策及流程（如： 标准操作流程 SOP 中描述的一般监查流程、问题调查及解决方案）。所有参与监 查的申办方人员和 CRO 人员，包括那些审查和决定解决方案的人员（当通过监 查发现潜在问题时），均应阅读监查计划及其相关文件（例如，标准操作流程 SOP、 在监查计划中作为参考文件的其他文档）。
若在申请提交之前，器械研究的申办方要针对监查流程征求反馈意见，可提 交预申请或委托 CDRH 生物研究监测部门。
药物研究的申办方可在与 FDA 正式会面的请求中针对监查计划进行提问 （如二期试验结束后的会面）。
监查计划可包含以下几部分：
1. 监查方法描述
该部分将对研究中采取的监查方法进行描述，并解释该如何利用此方法处理主要风险并保证重要数据的有效性。
提供标准以规范监查活动的时间、频率及范围。
研究中采用的监查方法所涉及的活动，包括必备的工具、记录表格或模板。
定义何种事件或结果（例如，中心化监查活动的结果）会针对某位研究 者改变监查计划活动。
例如，若某位研究者就某些问题（有关安全性的结果或其他重要的安全指标、入选率、方案偏离数量或 CRF 缺失率）与其他研究者有较大分歧，则应需要考 虑针对此研究者进行现场访视。确定对特定关键数据和流程可接受的变化有助于 辨别是否是重要的显著偏差。
确定某些可能严重影响研究真实性/完整性的偏差及故障，以及确定如何 对其进行记录与报告。
例如，申办方可建立某种特定机制以便追踪及通知关键的研究人员发生的与 收集并报告某些数据（这些数据对解读主要终点必不可少）相关的偏差，无论这 些偏离是使用何种监查方法发现的。
无论监查活动采用现场方式进行还是以中心化的方式进行，监查计划还应包 含相关监查活动以何种方式被记录。（见第 V 节）
2. 监查结果的沟通
报告的格式、内容及归档要求，以及其他监查活动的相关文件（见第 V 节）
针对以下内容进行合理交流
- 向管理人员及其他参与者报告常规监查结果
- 向相关各方（如：申办方管理人员、临床研究者及研究中心工作人员、 IRB，FDA）及时报告监查中发现的重要问题
- 由研究管理人员及其他参与者到监查员的交流
例如，数据管理人员应向监查员常规地提供报告，内容为有问题的 CRF 页 或一般的数据质疑（可以是某些研究中心的，或是跨研究中心的），以便使监查 活动有的放矢。
3. 严重不依从行为的管理
对由监查人员所发现的未解决问题或重大问题（例如涉及研究计划的重大违背、可疑或确定的数据造假行为，无论某个研究中心还是多个
研究中心）有 处理流程
对在监查中所发现的问题，有流程确保会分析引发重大偏离的根本原因， 并采取对应的更正或预防措施（例如在整个研究或某个研究中心额外增加培训）。
适用于临床研究的其他质量管理实践（例如可以参考描述有关不依从行 为应对措施的其他书面材料）
4. 保证质量监查
对监查活动实施人员的所有培训，包括人工的内部数据监查、统计监查、 其他中心化的审查活动。培训应当包括临床研究原则及受试者保护。另外，针对 某项研究的特殊训练应包括：试验设计、方案要求、研究监查计划、相关标准操 作流程、相关监查技术以及相关电子系统。
对监查进行有计划地稽查，保证申办方及 CRO 的监查活动符合监查计划、 适用的规定、指导文件以及申办方政策、流程、模板及其他的各种研究计划。稽 查作为一种质量保证手段，能有效评估监查的效力，保证受试者的利益及数据真 实性。
很多申办方已有成功实施协同监查访视（即该次监查拜访由研究监查员 与其管理者共同完成，或与由申办方/CRO 指定的评估人员共同完成）的经验， 以确保监查员依照研究监查计划执行有效监查。此类访视的监查员可随机指定或 专门指定，这要通过审阅监查访视中所记录的问题而确定。
5. 监查计划的修订
申办方应当考虑何种情况下需要审查并修订监查计划，并制定相关流程保证 及时实施。例如：方案修订、重要方案偏离的定义改变、或新发现影响研究真实 性的风险，可能会导致监查计划的改变。
V. 记录监查活动
监查活动记录一般应包括下列内容：
l 活动日期及活动实施者及参与者
监查数据及活动摘要
对发现的任何不依从、潜在的不依从、不合格数据或其他缺陷进行描述
对已经或即将实施的、或推荐实施的措施进行描述，包括该措施的实施 负责人及预计完成日期?
活动记录应足够详细以确保能证明活动符合监查计划的规定。
记录应当及时提供给相关管理人员，以便审查、追踪相关问题。
VI.保证研究质量的其他策略
尽管本指导文件的重点在于临床试验实施及数据报告的监查，但 FDA 仍指 出监查只是临床试验质量保证手段诸多方面的一部分。本节将对其他方面加以叙 述，作为对监查手段的补充。
质量监测的基础组成部分包括申办方是否遵守监查计划及其他相关流程。
A. 方案及临床病例报告表的设计
设计良好而精确的方案是保障受试者利益及获取高质量数据的重要手段。不 佳的设计或不明确的方案会导致系统误差，从而引发临床研究即便在密切监控的 前提下也不具备可靠性。另外，试验设计的复杂程度、收集数据的类型和数量也 会影响数据质量。CRF 包含方案所要求的数据，其设计也会直接影响试验数据 的质量。应采取有效措施，确保 CRF 准确（例如按照方案要求）获取数据，其良好设计和使用说明能有效保证各个临床研究中心之间数据收集的一致性。
B. 临床研究者培训及交流
过去，进行研究中心现场拜访的临床试验监查员曾扮演重要角色，其贡献是 在研究过程中对临床研究者及相关工作人员进行培训。研究中心现场访视也一度 成为一种重要手段，保证临床研究者和相关人员获得反馈。如果在研究实施前缺 乏有效培训，在研究进行中也没有适当指导（例如对试验方案的变更），研究者 与相关人员将无法正确顺利地开展试验。若申办方未计划进行足够频繁的或仅进 行有限的研究中心现场监查，则需要注意以下几点：
监查活动应预留足够时间，以便明确讨论研究者和相关人员的责任、反 馈及额外培训（如有必要，应在研究进行中开展）。
有必要实施其他培训（例如，电话会议、网上直播、在线培训模块）及 交流手段（见 III.B.1）以便提供并记录及时或实时的培训与反馈，并提供针对研 究的重大改变或其他重要信息。
C. 监查责任授权给 CRO
IND 研究的申办方向 CRO 授权相关职责，以确保有效监查。FDA 规定（21 CFR 312.52）申办方向 CRO 授权的任何有关职责均应以书面形式作出，且 CRO 应当遵守该规定。尽管申办方可将监查职责转移给 CRO，但其依然保留着监督 CRO 相关工作的权利。申办方应评估 CRO 是否遵守注册法规及约定的职责完成 任务。例如，申办方监管 CRO 完成的监查工作，其内容包括：申办方定期审阅 监查报告、供应商表现或质量测评、申办方与 CRO 间关于监查过程和发现问题 的的交流记录。
若申办方将监查的职责转移给某家 CRO，则申办方和 CRO 还应当考虑其他 一些额外因素。申办方和 CRO 事先应当明确各自的职责及预期结果。申办方应 当分享有关信息给 CRO，以便后者针对试验监查事宜（例如风险评估结果）作 出相应决定。申办方应当事先评估 CRO 的监查流程及监查计划以确保监查方法 与试验对应方面相一致。另外，申办方与 CRO 应当确立有效流程，以便及时进 行相关信息的交流（例如，重要的监查结果、试验风险的重大变更）。
D. 临床研究者和研究中心的选择及启动
除对临床研究者选择方面的法规要求以外，申办方应当考虑其他因素，诸如， 与研究者及相关研究中心的合作经验，研究者及其他研究人员的工作量，选择研 究者和研究中心期间研究中心的资源是否可用。
研究中心启动是研究活动中的一项关键内容，需要各学科的人员来参与，其 中也包括监查员。其主要内容包括，确保临床研究者和研究中心人员明确自身职 责，包括适用的相关法规及流程，亦包括申办方制定的监查流程。本指导文件中的交流和记录工具亦可用于研究中心的选择及启动。
(来源：www.fda.gov/Training/GuidanceWebinars/ucm277，翻译：RDPAC，审 校：田少雷）
——本文原文刊登在《国际药品检查动态研究》2016 年第二期
资料来源：国家食品药品监督管理总局药品审核查验中心
附件：FDA行业指南：临床研究监督—基于风险的监查方法.pdf
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